荷兰阿姆斯特丹UMC的放射肿瘤学家Famke L. Schneiders（左）荷兰阿姆斯特丹大学医学中心的临床实验放射疗法教授Suresh Senan（右）

 

免疫治疗已成为III、IV期NSCLC的重要治疗手段^[3]。在III期NSCLC患者中，免疫治疗联合放化疗使5年生存率从33.4%提高到42.9%^[4]。在IV期NSCLC患者中，免疫治疗已经成为标准治疗，其显著提高了5年生存率（从以前的5%提高到15-20%），大幅延长了晚期NSCLC患者的生命。之前的临床研究已经证明了放疗联合免疫治疗的协同优势，可以改善各种类型癌症（包括转移性疾病）的治疗结果和缓解率^[5，6]。

 

放疗可诱导免疫原性细胞死亡，并增强肿瘤相关抗原的释放，从而促进更强大的抗肿瘤免疫应答^[7]。高剂量放疗增加了肿瘤抗原、PD-L1表达和T细胞活化，有效地将肿瘤转化为原位疫苗，增强了局部杀伤和微转移控制能力。肿瘤引流淋巴结（TDLNs）在启动免疫反应中起着关键作用。免疫细胞在TDLNs中分化为祖细胞并迁移至TME，参与全身免疫。免疫-SABR治疗可通过促进TDLNs内的免疫细胞活化来增强这种免疫启动效应。在临床前研究中，SABR剂量和分割方式对全身免疫应答的影响各不相同，一些研究建议首选单次大剂量SABR，而另一些研究建议在联合免疫治疗时采用小剂量SABR，以诱导良好的局部和全身应答。这些发现为SABR联合免疫治疗早期NSCLC以降低区域和远处转移风险提供了依据。

 

免疫-SABR在克服单独免疫疗法面临的挑战（如肿瘤耐药）方面也显示出希望。SABR局部照射可以创造良好的肿瘤微环境（TME），增强肿瘤对免疫系统的反应性。此外，在PACIFIC试验中，免疫检查点抑制剂（ICI）辅助治疗可增强局部晚期NSCLC的局部肿瘤控制^[2]。

 

为了评估免疫-SABR的获益，Chang等人开展了一项II期随机试验^[3]，在早期或孤立性淋巴结阴性的实质性复发NSCLC患者中比较了SABR单独治疗和SABR联合纳武利尤单抗（I-SABR）治疗。这是在该人群中研究免疫治疗联合SABR的第一项已完成的随机研究，主要终点是接受治疗患者的4年无事件生存（EFS）率。

 

研究发现，与SABR单独治疗相比，SABR联合纳武利尤单抗短期治疗（4个疗程）显著改善了EFS，4年EFS率分别为77%和53%（P=0.0080）。80%以上的患者接受了4次分割的SABR方案。与单独的SABR相比，免疫-SABR将复发、疾病进展或死亡风险降低了62%。这些获益扩展到PD-L1阴性的患者，这可能归因于SABR的免疫刺激作用。免疫-SABR组的首次复发率也较低，将所有类型的复发率从36%降低至12%，死亡率也更低。

 

Chang等人的研究也证明了短程纳武利尤单抗具有良好的安全性，≥2级肺炎的发生率低，SABR组仅报告了1例肺炎，而纳武利尤单抗-SABR组报告了2例肺炎。然而，纳武利尤单抗-SABR组15%的患者发生了3级不良事件（AE），主要是疲劳，8%的患者停止了免疫治疗。

 

Chang等人^[3]的结果表明，联用SABR和短程免疫治疗有望成为早期NSCLC患者的潜在治疗方法。这为目前在该患者人群中开展的III期试验树立了重要先例，这些III期试验包括：

 

PACIFIC-4（NCT03833154）采用SABR联合度伐利尤单抗，或EGFR突变患者接受SABR联合奥希替尼治疗；

 

KEYNOTE-867（NCT03924869）采用SABR联合帕博利珠单抗；

 

SWOG/NRG S1914（NCT04214262）采用SABR联合阿替利珠单抗。

 

需要注意的是，ICI给药的持续时间在这些试验中有所不同。最初，PACIFIC-4计划在SABR后进行2年的度伐利尤单抗辅助治疗，但后来转为同时给药2年。在PACIFIC-4试验中，另一个EGFR突变患者的队列将进行为期3年的奥希替尼辅助治疗。相比之下，KEYNOTE-867将SABR与安慰剂或帕博利珠单抗联合治疗长达1年。SWOG/NRG S1914将SABR单独使用或SABR联合阿替利珠单抗新辅助、同期和辅助治疗6个月。

 

我们热切期待Chang等人开展的免疫-SABR研究的转化分析结果，因为确定预测性生物标志物对于评估联合治疗至关重要。传统标志物如PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）可能无法捕捉肿瘤微环境和全身免疫应答的动态变化^[8]。最近的研究集中于特定的免疫细胞亚群，如肿瘤引流淋巴结中的干性/祖细胞耗竭T细胞^[9]，以及外周免疫中CD8阳性T细胞亚群的动力学。此外，外周血中Ki67阳性、PD-L1阳性和CD8阳性T细胞在治疗后增加，提示应答细胞可能具有肿瘤特异性，并与阳性临床结局相关^[10]。这些免疫亚群有望成为监测联合治疗应答的动态生物标志物。此外，Voong等人报道了单独SABR治疗后，检测到新抗原特异性T细胞免疫应答的延迟激活和短暂激活。这提示，对于体积小的早期NSCLC实施SABR后可触发全身免疫应答；这也为确定ICI的最佳给药时机提供有价值的思路^[11]。

 

与免疫治疗联合SABR相关的毒性风险仍然令人担忧。例如，Wu等人报道，在早期NSCLC患者中，度伐利尤单抗（每4周1，500 mg）联合SABR治疗时，≥3级肺毒性的发生率为16.7%^[12]。然而，其他研究中的毒性并未引起关注。例如，一项评估阿替利珠单抗治疗20例医学上不可手术NSCLC患者的研究显示，该治疗方案的耐受性良好^[13]。同样，在Altorki等人的研究中，在可能可切除的早期NSCLC患者（临床I~IIIA期）中，度伐利尤单抗联合SABR治疗时，不良事件中并未发现很高的肺炎发生率^[14]。然而，值得注意的是，Altorki等人给予了较低的度伐利尤单抗剂量（每3周1.12g），并且纳入了较晚期NSCLC患者，这可能影响免疫应答和不良事件的可能性。未发生肺炎也可能与放射性肺组织切除有关。

 

在放射治疗和免疫治疗中达到最佳平衡，同时有效管理潜在副作用，这是免疫治疗联合SABR的一个不断发展的受关注的领域。大量的临床和转化研究对于确定这种治疗方法的真正有效性和最佳应用至关重要。

 

参考文献

1. Chang JY， Mehran RJ， Feng L， Verma V， Liao Z， Welsh JW， et al. Stereotactic ablative radiotherapy for operable stage I non-small-cell lung cancer (revised STARS): long-term results of a single-arm， prospective trial with prespecified comparison to surgery. Lancet Oncol. 2021;22(10):1448-57.

2. Antonia SJ， Villegas A， Daniel D， Vicente D， Murakami S， Hui R， et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;377(20):1919-29.

3. Chang JY， Lin SH， Dong W， Liao Z， Gandhi SJ， Gay CM， et al. Stereotactic ablative radiotherapy with or without immunotherapy for early-stage or isolated lung parenchymal recurrent node-negative non-small-cell lung cancer: an open-label， randomised， phase 2 trial. Lancet. 2023;402(10405):871-81.

4. Spigel DR， Faivre-Finn C， Gray JE， Vicente D， Planchard D， Paz-Ares L， et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022;40(12):1301-11.

5. Golden EB， Frances D， Pellicciotta I， Demaria S， Helen Barcellos-Hoff M， Formenti SC. Radiation fosters dose-dependent and chemotherapy-induced immunogenic cell death. Oncoimmunology. 2014;3:e28518.

6. Luke JJ， Lemons JM， Karrison TG， Pitroda SP， Melotek JM， Zha Y， et al. Safety and Clinical Activity of Pembrolizumab and Multisite Stereotactic Body Radiotherapy in Patients With Advanced Solid Tumors. J Clin Oncol. 2018;36(16):1611-8.

7. Galluzzi L， Buqué A， Kepp O， Zitvogel L， Kroemer G. Immunogenic cell death in cancer and infectious disease. Nat Rev Immunol. 2017;17(2):97-111.

8. Deng H， Zhao Y， Cai X， Chen H， Cheng B， Zhong R， et al. PD-L1 expression and Tumor mutation burden as Pathological response biomarkers of Neoadjuvant immunotherapy for Early-stage Non-small cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2022;170:103582.

9. Huang Q， Wu X， Wang Z， Chen X， Wang L， Lu Y， et al. The primordial differentiation of tumor-specific memory CD8(+) T cells as bona fide responders to PD-1/PD-L1 blockade in draining lymph nodes. Cell. 2022;185(22):4049-66.e25.

10. Kamphorst AO， Pillai RN， Yang S， Nasti TH， Akondy RS， Wieland A， et al. Proliferation of PD-1+ CD8 T cells in peripheral blood after PD-1-targeted therapy in lung cancer patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114(19):4993-8.

11. Voong KR， Illei PB， Presson B， Singh D， Zeng Z， Lanis M， et al. Ablative radiation alone in stage I lung cancer produces an adaptive systemic immune response: insights from a prospective stud. J Immunother Cancer. 2023;11(10).

12. Wu TC， Stube A， Felix C， Oseguera D， Romero T， Goldman J， et al. Safety and Efficacy Results From iSABR， a Phase 1 Study of Stereotactic ABlative Radiotherapy in Combination With Durvalumab for Early-Stage Medically Inoperable Non-Small Cell Lung Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2023;117(1):118-22.

13. Monjazeb AM， Daly ME， Luxardi G， Maverakis E， Merleev AA， Marusina AI， et al. Atezolizumab plus stereotactic ablative radiotherapy for medically inoperable patients with early-stage non-small cell lung cancer: a multi-institutional phase I trial. Nat Commun. 2023;14(1):5332.

14. Altorki NK， McGraw TE， Borczuk AC， Saxena A， Port JL， Stiles BM， et al. Neoadjuvant durvalumab with or without stereotactic body radiotherapy in patients with early-stage non-small-cell lung cancer: a single-centre， randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021;22(6):824-35.