编者按：尿路上皮癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。2024年美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤分会（ASCO-GU）年会于近期在美国旧金山召开，此次会议展示了泌尿男生殖系肿瘤领域最新的学科进展，探讨了本领域未来的研究方向。《肿瘤瞭望》特邀北京大学第一医院虞巍教授团队就本次会议中部分尿路上皮癌相关研究进展进行分享。

 

 

 

新辅助化疗是MIBC患者行根治性膀胱切除术前的标准治疗方案，但并非所有患者均能从新辅助化疗中获益。对于MIBC患者接受新辅助化疗的疗效预测，将为我们的临床治疗选择提供重要参考。在2019年ASCO会议中，S1314研究报道了利用COXEN评分预测MIBC新辅助化疗疗效的相关结果。本次ASCO GU会议中，报道了一项利用多模态深度学习模型预测S1314-COXEN研究临床结局的研究结果。这项多模态深度学习模型整合了组织病理图像、细胞类型和基因表达等信息。

 

共180名患者随机分组接受GC方案或dd-MVAC方案新辅助化疗，共30.8%患者达到病理完全缓解（pCR）。此模型在预测患者接受新辅助达到pCR时，ROC曲线下面积为0.7417±0.1021。同时，研究证实基因表达信息在pCR预测中发挥了最为重要的作用，驱动肿瘤基底型分化的关键基因TP63的表达状态在pCR预测中具有重要作用。诱导基底型分化及肌纤维母细胞富集的相关通路在新辅助疗效预测中具有重要影响。此模型在传统单一模型基础上整合了多种类数据信息，但仍需要更进一步的外部验证。另外在免疫检查点抑制剂及抗体偶联药物被逐步应用于新辅助治疗领域的今天，预测模型还需纳入更多的治疗方案来进行优化。

 

 

 

含铂方案（尤其是顺铂）新辅助化疗对于肌层浸润性尿路上皮癌具有重要作用。但是相当一部分患者无法耐受顺铂方案化疗，或新辅助化疗后仍有残留肌层浸润性肿瘤。在既往的CheckMate-274及IMvigor-010研究中，分别探讨了纳武利尤单抗及阿替利珠单抗等免疫检查点抑制剂在术后辅助治疗中的疗效，但研究结论却不尽相同。此项AMBASSADOR研究探索了帕博利珠单抗在肌层浸润性尿路上皮癌术后辅助治疗中的应用情况，患者入组标准与CheckMate-274相同，选择了新辅助化疗后残留≥pT2/N+/切缘阳性的患者，或未接受新辅助化疗且≥pT3/N+/切缘阳性的患者。试验组接受帕博利珠单抗200 mg，每三周给药一次，持续一年的治疗方案。对照组为单纯观察组。

 

 

由于CheckMate-274研究结果使得美国FDA批准了纳武利尤单抗作为辅助治疗使用的适应证，本研究提前结束入组，共702例患者接受随机（原计划739例）。DFS中位随访时间为22.3月，OS中位随访时间36.9月。帕博利珠单抗治疗组与对照组的中位DFS分别为29.0月和14.0月（HR 0.69，95%CI 0.55–0.87，P=0.0013），中位OS分别为50.9月和55.8月（HR 0.98，95%CI 0.76–1.26，P=0.88）。三级及以上不良反应为试验组48.4%和对照组31.8%。本研究达到了预设的研究终点，证实帕博利珠单抗可作为肌层浸润性尿路上皮癌术后辅助治疗选择。但OS结果尚不成熟，需要更长时间的观察。另外对照组中较多患者（21%）实际接受了免疫检查点抑制剂治疗也会影响最终的OS分析结果。

 

 

 

基于JAVELIN Bladder 100研究结果，对于一线含铂化疗（PBT）后疾病未进展的晚期尿路上皮癌患者接受阿维鲁单抗维持治疗（MAv）可显著改善OS，此治疗方案已被写入多项国内外诊疗指南。Nectin-4抗体偶联药物enfortumab vedotin（EV）已于国外获批晚期尿路上皮癌后线治疗适应证，但是相关研究的前期治疗并未包含MAv治疗，因此有关MAv治疗后接受EV的疗效数据较为有限。本研究纳入既往接受序贯PBT及MAv，然后接受EV单药治疗的患者。在美国16个研究站点的633例患者中，有49例先接受PBT和MAv，然后接受EV治疗。在PBT方面，67%患者接受了顺铂化疗，26%患者接受卡铂化疗，6%患者同时接受过顺铂和卡铂化疗。

 

患者对PBT的最佳疗效对应CR、PR和SD分别为12%、59%和29%。从PBT开始到启动EV治疗的中位时间为8.5个月（3.9-21.2）。EV治疗的ORR为54%，中位PFS和中位OS分别为7.0个月（95%CI：5.8-13.3）和13.3个月（95%CI：10.8-NR）。从开始PBT至PD，到启动EV后死亡的中位PFS2为17.5个月（95%CI：15.2-22.5）。从PBT开始的中位OS为22.5个月（95%CI 18.6-NR）。除了Bellmunt评分0-1和2-3组外，其他各亚组间的治疗结果没有明显差异。在MAv后接受EV治疗的晚期尿路上皮癌患者的疗效，与EV-301等经PBT联合免疫检查点抑制剂治疗的患者的数据一致。这些数据支持在MAv治疗进展后使用EV作为三线治疗，但还需要在更大规模的临床研究中进行验证。

 

 

随着免疫检查点抑制剂和抗体偶联药物时代的到来，传统的晚期尿路上皮癌一线治疗领域屡受挑战。在去年ESMO会议EV-302研究大放光彩的背景下，本次会议又报道了一项新的晚期尿路上皮癌一线治疗方案探索。PemCab研究选择了在多种恶性肿瘤中获得成功的多靶点酪氨酸酶抑制剂卡博替尼，联合帕博利珠单抗治疗。此研究是一项二期多中心单臂临床研究，入选标准包括未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者、ECOG 0-2分、顺铂不耐受或拒绝顺铂化疗。

 

 

主要研究终点为ORR，次要研究重点包括PFS及OS等。研究共入组36例患者，其中35例疗效可评估，中位随访时间14.4个月（95%Cl 12.2-16.2）。客观反应率ORR为45.7%，其中CR 14.3%，疾病控制率DCR为71.4%（25/35）。中位PFS为7.6个月（95%CI 5.3-12.6），中位OS为17.1月（95%CI 12.6-NR）。治疗相关不良反应发生率（TRAE）为52%，其中44%为三级及以上AE，主要包括高血压、低磷血症、转氨酶升高、腹泻和疲乏。此项研究是TKI靶向药物在晚期尿路上皮癌患者中的有一次尝试，但并未达到预设的17例反应例数。既往的LEAP-011及MAINCAV等研究也并未获得令人满意的结果，TKI靶向药物在尿路上皮癌中的应用前景仍有待进一步探索。