间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要致癌驱动基因之一，在NSCLC中发病率为3%~8％[1]；而随着针对ALK等靶点的精准诊疗策略逐步出现，为NSCLC慢病化管理带来了希望。2024年2月25日，国家“重大新药创制”科技重大专项成果分享暨启欣可?（伊鲁阿克片）一线适应症上市新闻发布会成功举行，全面解析了伊鲁阿克的创新特点及一线治疗适应人群。此前，该药获批的首个适应症仅适用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗，一线适应症的获批则覆盖了全线ALK阳性晚期NSCLC患者，为更多ALK阳性晚期NSCLC患者带来新的用药选择和生存获益。
编者按：间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要致癌驱动基因之一，在NSCLC中发病率为3%~8％[1]；而随着针对ALK等靶点的精准诊疗策略逐步出现，为NSCLC慢病化管理带来了希望。2024年2月25日，国家“重大新药创制”科技重大专项成果分享暨启欣可®（伊鲁阿克片）一线适应症上市新闻发布会成功举行，全面解析了伊鲁阿克的创新特点及一线治疗适应人群。此前，该药获批的首个适应症仅适用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗，一线适应症的获批则覆盖了全线ALK阳性晚期NSCLC患者，为更多ALK阳性晚期NSCLC患者带来新的用药选择和生存获益。
中国工程院院士/山东省肿瘤医院院长于金明分析了“重大新药创制”对于创新药物研发的重大意义，并对近年来国家出台的一系列创新药产业发展政策法规进行解读。国家“重大新药创制”科技重大专项由国家卫健委（原卫计委）牵头组织实施，重要任务之一就是针对恶性肿瘤等10类重大疾病，通过自主研制、技术改造获得创新药物，并完善国家药物创新体系，提升药物自主创新能力。经过2008年至2020年三个五年计划的分阶段落实，“专项”已顺利收官并切实推动了我国医药研发由仿制向创制的跨越式发展，开启了医药生产大国向医药科技强国的历史性转变。
作为伊鲁阿克注册临床试验的主要研究者，中国医学科学院北京协和医学院长聘教授石远凯教授详细介绍了临床困境、用药需求以及伊鲁阿克的立项背景和研发历程。自ALK-TKI出现后，ALK阳性NSCLC的生存预后大大改善，ALK靶点也被称为“钻石靶点”[2]；然而获得性耐药、脑转移、长期安全性、药品可及性等仍是亟待解决的问题。2013年齐鲁制药开始立项开展创新研究，从研发到上市历经10年，共有47个中心参与关键注册临床研究，最终基于伊鲁阿克对比克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的Ⅲ期头对头临床试验（INSPIRE研究），于2024年1月获批新增适应症，适用于ALK阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌患者的治疗。
2022年1月，伊鲁阿克Ⅰ期剂量爬坡和剂量拓展临床试验及药代研究结果发表于Signal Transduction and Targeted Therapy(STTT)。2023年2月INTELLECT研究结果荣登BMC Medicine。2023年9月，INSPIRE研究成果入选2023世界肺癌大会（WCLC）口头报告。11月，全球顶级新药研发药学数据库Adis旗下知名权威药学期刊Drugs官网发表关于伊鲁阿克的综述文章《Iruplinalkib:First Approval》。12月，伊鲁阿克用于既往接受过二代ALK-TKI治疗的ALK阳性NSCLC临床研究结果以壁报形式亮相2023欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA)。2024年1月，INSPIRE研究期中分析结果在国际肺癌研究协会官方期刊Journal of Thoracic Oncology（JTO）发表。一系列的国际权威期刊发表及会议发布，体现了国际学术界对伊鲁阿克研发过程、成果及其创新性、临床意义的高度关注与认可，让全球肿瘤诊疗领域学术界听到中国最强音。
山东省肿瘤医院王哲海教授介绍了伊鲁阿克相关临床试验的临床优势及其疗效与安全性。伊鲁阿克是目前所有已上市新型ALK-TKI中I-III期临床研究人群全部为中国人群的药物，更适合国人使用，其临床研究数据对中国肿瘤临床实践也更具指导意义。根据伊鲁阿克获批新适应症的临床研究——一线治疗ALK阳性晚期NSCLC疗效和安全性的Ⅲ期头对头随机对照临床试验（INSPIRE研究）——结果显示：独立评审委员会（IRC）评估，伊鲁阿克组和克唑替尼组的中位无进展生存期（mPFS）分别为27.7个月和14.6个月，PFS风险比（HR）为0.34（P<0.0001）[3]。这提示，伊鲁阿克能显著降低66%的疾病进展或死亡风险。相比其他ALK-TKI在亚洲人群中的一线治疗结果，伊鲁阿克的PFS HR数值最低，显示其卓越优势。可预见的是，随着随访时间延长和数据成熟度的提高，其mPFS将会进一步延长。
此外，对于基线有可测量颅内转移病灶的患者，伊鲁阿克组和克唑替尼组的颅内ORR分别为90.9%和60.0%；基线存在脑转移病灶的患者，IRC评估的PFS HR为0.24，伊鲁阿克组和克唑替尼组的颅内ORR分别为57.9%和25.6%[3]，表明伊鲁阿克颅内抗肿瘤活性良好。
齐鲁制药临床研究中心郑善松博士介绍了伊鲁阿克项目组采用基于结构的药物分子设计方法，着力设计和创造能克服现有药物耐药和提高现有药物疗效的新分子的研发初衷和过程，并从有效性、安全性、成药性等方面阐释了伊鲁阿克的结构创新性所带来的药物优势。
在充分研究5种不同ALK抑制剂结构的临床前、临床数据的基础上，伊鲁阿克项目团队以提高产品的活性、改善安全性和成药性为目标，从蛋白、细胞及动物体内多维度设计了针对性的有效性、安全性筛选体系；历经5轮结构优化，虚拟筛选了上万个结构，定向设计筛选了近千个化合物，最终优选出了有效性、安全性及成药性具优的、具有自主知识产权的伊鲁阿克进入了临床研发。已完成的临床前及临床数据证实了伊鲁阿克优秀的有效性、安全性及成药性，且具有更低的不良反应（肌肉疼痛、水肿、便秘、恶心、呕吐、腹泻、疲乏、皮疹、视觉障碍和认知影响等）发生率，能使患者在治疗过程中享受正常的生活，获得更高的生活质量。
齐鲁制药集团副总裁张明会表示，截至目前，伊鲁阿克已提交国内外发明专利申请15项，获得中美欧日专利授权7项。伊鲁阿克是齐鲁制药创新药研发进入收获期的开始，目前，新一代肿瘤免疫治疗组合抗体QL1706、重组人源化单克隆抗体QL1604等2个1类新药已提交上市申请。此外，还有在研创新药项目80余项，其中19个1类新药已经处于不同的临床研究阶段。
目前伊鲁阿克已被纳入国家医保目录，大大降低患者用药负担，期待它在临床实践中能够切实为更多ALK阳性晚期NSCLC患者带来更好的生活质量和更长的生存获益。
▌参考文献：
1.Guo H，Zhang J，Qin C，et al.Biomarker-Targeted Therapies in Non-Small Cell Lung Cancer:Current Status and Perspectives.Cells.2022 Oct 12;11(20):3200.
2.张力，杨云鹏，中国抗癌协会肿瘤康复与姑息治疗专业委员会，等.恩沙替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌专家共识[J].中华肿瘤杂志，2022，44(04)：297-306.
3.Y.Shi，J.Chen，R.Yang，et al.A Randomized，Phase 3 Study of Iruplinalkib(WX-0593)vs Crizotinib in Locally Advanced or Metastatic ALK+Non-small Cell Lung Cancer(NSCLC).WCLC 2023.OA03.05.
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