编者按：随着免疫治疗在恶性肿瘤治疗领域的不断突破，其在提升黑色素瘤患者生存率方面已取得显著进展。然而，针对部分对免疫治疗耐药或不耐受的患者，仍迫切需要开发新型药物，并优化免疫治疗策略以应对挑战。在正在进行的2024年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2024）中，多项研究聚焦于免疫治疗耐药黑色素瘤患者的新治疗策略。《肿瘤瞭望》特邀福建省肿瘤医院陈誉教授深入分析这些前沿研究，为我们揭示新型疗法在此类难治性黑色素瘤中的重要作用及其潜在的应用前景。

 

 

 

IMC-F106C是首个针对PRAME×CD3的新型双特异融合蛋白。通过剂量递增研究，已经证实IMC-F106C可以激活T细胞、使其浸润肿瘤，并在多种实体瘤中显示临床活性（NCT04262466；Hamid 2022）。在本届ASCO大会的口头报告环节，研究者汇报了皮肤黑色素瘤人群单药治疗（mono）和抗PD-1联合治疗（combo）队列的最新数据。

 

 

入组人群：HLA-A*02:01阳性且既往接受过ICI治疗的不可切除/转移性CM患者。

 

主要终点是评估tebentafusp的安全性和推荐剂量的选择，次要终点包括疗效和ctDNA反应。基于总生存（OS）率，分析了肿瘤缩小与疾病稳定（SD）之间的关联。分子反应定义为第9周时ctDNA减少≥0.5 log（68%）。PRAME通过免疫组织化学（IHC）检测，PRAME+定义为H-score≥1，并按PRAME组别显示疗效。IMC-F106C采用静脉注射（IV）方式给药，包括两个阶梯剂量和每周目标剂量（单药组20～320 mcg，联合组160 mcg）。帕博利珠单抗（pembro）静脉注射剂量为400 mg，每6周一次（Q6W）。

 

 

共有46例转移性皮肤黑色素瘤（mCM）患者接受了IMC-F106C≥20 mcg治疗，其中单药组40例，联合组6例。所有单药治疗的患者均接受过ICI治疗（抗PD-1：100%，抗CTLA-4：88%）；25%曾使用BRAF/MEK抑制剂。40例单药患者中，35例通过IHC检测为阳性（25例PRAME+，10例未知），5例为PRAME-。

 

在安全性方面，不良事件（AE）与之前的经验一致，最常见的是1/2级细胞因子释放综合征（CRS，50%），主要发生在前三周。没有药物相关不良事件导致的治疗中断或死亡。pembro联合治疗的安全性与各个单药相一致。

 

31例单药治疗组患者进行了RECIST肿瘤评估，结果显示部分缓解（PR）+SD的临床获益率（CBR）为61%（19/31）。35%的患者（11/31）在后续扫描中证实肿瘤缩小，包括4例PR和7例SD。PRAME+患者的CBR为65%，而PRAME-患者的肿瘤没有缩小。PRAME+患者的中位无进展生存期（PFS）和6个月OS率均高于PRAME-患者。此外，12例患者接受了超过6个月的治疗，14例患者仍在接受治疗。41%可评估ctDNA的PRAME+单药患者有分子反应（9/22），这与更长的PFS和OS相关。

 

 

IMC-F106C在接受过ICI治疗的后线mCM患者中表现出良好的耐受性和及临床前景，且可与抗PD-1药物联合使用。

 

 

近年来，免疫治疗在黑色素瘤领域快速发展，各种新型免疫治疗策略均在该疾病上进行探索。目前，双特异性抗体是新型免疫治疗的热门领域，双特异性抗体一端与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合，另一端与T细胞表面的T细胞受体（TCR）复合物中的CD3ε结构结合，桥接肿瘤细胞和免疫细胞，从而促进免疫细胞的活化和导向，增强它们对肿瘤细胞的攻击能力。继Tebentafusp（gp100×CD3）之后，ImmTAC公司推出了新的双特异性融合蛋白IMC-F106C，用于黑色素瘤的治疗。这一开发不仅标志着肿瘤免疫治疗领域的又一次突破，也为晚期实体瘤患者带来了新的希望。

 

IMC-F106C是一种通过ImmTAX平台开发的双特异性蛋白，靶向PRAME抗原。PRAME（Preferentially Expressed Antigen of Melanoma）是一种在黑色素瘤细胞中高度表达的肿瘤相关抗原，属于癌-睾丸抗原（Cancer-testis antigen，CTA）家族，广泛存在于肺癌、卵巢癌、乳腺癌等多种肿瘤细胞中。IMC-F106C通过其TCR部分识别呈递了黑色素瘤内部PRAME多肽的HLA-A*02:01分子，另一端的CD3部分则连接T细胞的CD3受体，使T细胞能够识别肿瘤细胞并发挥抗肿瘤免疫作用。这一机制不仅能够精准地靶向肿瘤细胞，还能减少对正常组织的损伤，提高治疗的特异性和安全性。

 

△PRAME:在几种肿瘤类型中最广泛表达癌-睾丸抗原

 

△IMC-F106C机制

 

2022年欧洲肿瘤医学会（ESMO）大会上，IMC-F106C用于晚期实体瘤的Ⅰ期研究数据引起了广泛关注[2]。在31例接受疗效评价的患者中，脉络膜黑色素瘤的客观缓解率（ORR）达50%，皮肤型黑色素瘤的有效率为33%，且具有非常高的疾病控制率和长程的有效时间。在IMC-F106C-101的Ⅰ期临床试验中，IMC-F106C作为每周单药治疗显示出持久的临床疗效。这种类似于TCR-T的疗法，有望突破免疫后线治疗的疗效瓶颈。

 

△ESMO 2022 728O研究数据

 

除了在黑色素瘤中的应用，PRAME抗原还广泛表达于其他多种肿瘤类型，如肺癌、卵巢癌、乳腺癌等。IMC-F106C的双特异性设计，使其有望成为这些肿瘤类型的有效治疗选择。目前，Immunocore正在进一步研究IMC-F106C在这些肿瘤中的疗效，以期扩展其应用范围，为更多癌症患者带来福音。

 

今年的ACSO大会上公布的数据表明，IMC-F106C与PD-1单抗联合治疗的安全性与单药一致。因此，后续联合PD-1单抗治疗的相关临床研究也将进一步展开。目前，Immunocore与百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）已达成临床试验合作和供应协议，研究IMC-F106C与PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）联合用于一线治疗晚期黑色素瘤的疗效与安全性。这项随机Ⅲ期试验将评估HLA-A*02:01阳性的晚期黑色素瘤初治患者的治疗效果，旨在最大限度地提高患者的治疗效果。

 

IMC-F106C的出现为晚期黑色素瘤患者提供了新的治疗选择。作为首个靶向CD3和PRAME的TCR双抗，IMC-F106C展示了显著的临床效果和持久的疗效潜力，具有广阔的临床前景。随着更多临床试验数据的积累和与Opdivo联合治疗的深入研究，IMC-F106C有望成为黑色素瘤治疗的全新武器。未来，随着技术的不断进步和对肿瘤免疫机制理解的深入，类似IMC-F106C这样的双特异性融合蛋白有望在更多癌症类型中展现出其独特的治疗优势。我们期待进一步的转化基础研究以及Ⅲ期研究结果。

 

CXCR1/2抑制剂SX-682联合帕博利珠单抗在抗PD-1治疗期间疾病进展的转移性黑色素瘤（mMEL）患者中的安全性和有效性（摘要号：9508）^[3]

 

 

NCT03161431研究旨在评估SX-682（CXCR1/2抑制剂）、帕博利珠单抗（免疫检查点抑制剂，pem）联合治疗在免疫耐药的转移性黑色素瘤（mMEL）患者中的疗效和安全性。

 

 

入组人群：患者需为在接受PD-1抑制剂治疗过程中出现疾病进展（PD）的黑色素瘤患者，包括黏膜黑色素瘤和无症状脑转移患者。

 

研究采用剂量递增及扩展两阶段设计，旨在评估pem和SX-682（25～400 mg，po，bid，q3w）对转移性黑色素瘤患者的安全性及疗效。递增队列进行为期21天的SX-682单药治疗（MONO）。在联合（COMBO）治疗期间，每2个周期通过RECIST 1.1进行疗效评估。主要终点是安全性：不良事件（AE）、剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）。次要终点包括客观缓解率（ORR，CR+PR）、疾病控制率（DCR，CR+PR+SD）和总生存期（OS）。

 

 

截至2023年10月，共有51例患者入组并接受治疗：中位年龄65岁（24～91岁），55%为男性，61%存在LDH升高，39%BRAF突变。所有患者入组前都接受过抗PD-1治疗，37例（73%）接受过抗PD-1和抗CTLA-4联合治疗，23例（45%）接受过3线以上治疗。

 

根据安全性和药效学，COMBO队列剂量扩展如下：25 mg bid（n=3）、50 mg bid（n=3）、100 mg bid（n=6）、150 mg bid（n=8）、200 mg bid（n=31）。在200 mg剂量下，19例可评估患者的ORR为21%（4例PR+0例CR），DCR为63%（8例SD+4例PR）；DCR显著依赖于SX-682剂量（与≤100 mg比较）：≤100 mg时为0%（0/9），150 mg时为50%（3/6）（P=0.0440），200 mg时为63%（12/19）（P=0.0028）。所有15例DCR患者在抗PD-1和抗CTLA-4治疗中都出现了疾病进展。200 mg队列患者较接受≤100 mg SX-682治疗的患者中位OS延长（14.7 vs.7.4个月；95%CI：10.5～NR vs.5.0～NR，n=31 vs.10）。

 

在安全性方面，MONO治疗期间没有发生DLT或MTD。任何级别和3/4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为75%和43%。由于TRAE而停药（DC）的患者比例为20%，其中25%为3/4级TRAE、12%为DC（皮疹，转氨酶升高）。均没有引起感染的预警信号。

 

 

既往接受抗PD-1和抗CTLA-4治疗过程中出现进展的黑色素瘤患者中，SX-682与pem联合应用展现出较好的临床效果，并具有可接受的毒性特征。

 

 

黑色素瘤是一种高度侵袭性、致残致死率高的恶性肿瘤，近20年间，靶向治疗和免疫治疗大大改善了黑色素瘤患者的生存。目前晚期皮肤型黑色素瘤患者中，单药PD-1或者CTLA-4联合PD-1治疗已经成为标准一线治疗，在欧美地区皮肤亚型黑色素瘤广泛应用。虽然一线PFS显著延长，但也看到，仍然一部分患者原发耐药，即使有响应的患者仍有一大部分在一定时间内出现获得性耐药，因此，探索逆转耐药的策略成为近几年的热点。

 

从机制上看，CXCR1/2抑制剂SX-682能够通过抑制MDSC的转运从而改善微环境，2022年第64届美国血液学会（ASH）年会我们就首次看到了SX-682在骨髓增生异常综合征展示了初步疗效，2023年Nature大子刊报道了在胰腺癌动物模型上，SX-682联合免疫检查点LAG3、41BB三联治疗带来肿瘤的完全缓解，这为进一步研究奠定基础。本研究首次探索了CXCR1/2抑制剂SX-682联合PD-1在皮肤黑色素瘤免疫耐药人群的再挑战，入组人群中涵盖一大部分患者都是接受过CTLA-4+PD-1治疗的患者，占比73%，我们欣喜地看到，随着剂量增加DCR显著改善，在200 mg最佳治疗剂量中，出现了21%临床响应和63%的疾病控制率，而在总人群中，15例出现疾病控制患者均接受过双免治疗，而这部分人群恰是临床急需解决的多重耐药人群，同时较好的治疗耐受性也为今后进一步扩展人群奠定了基础。上述联合还有诸多问题我们期待进一步的研究结果，首先是有效人群以及疾病控制人群的疾病控制时间，其次也是大家最关心的一个问题，作为MDSC调节剂，是否存在肿瘤微环境或者外周血相关的标志物可以富集，最后一方面也是我们中国患者和医生关注的方面，在肢端和黏膜这类初始PD-1原发耐药很高的亚型，是否能有同样的临床响应。总之，CXCR1/2抑制剂SX-682的出现，为黑色素瘤治疗再次增加了一种全新的策略，我们期待进一步的转化基础研究以及Ⅱ期研究结果。

 

▌参考文献：

 

[1]Omid Hamid，Anja Williams，Juanita Suzanne Lopez，et al.Phase 1 safety and efficacy of IMC-F106C，a PRAME×CD3 ImmTAC bispecific，in post-checkpoint cutaneous melanoma(CM).ASCO 2024;Abstract 9507.

 

[2]O.Hamid，T.Sato，D.Dava，et al.Results from phase I dose escalation of IMC-F106C，the first PRAME×CD3 ImmTAC bispecific protein in solid tumors.ESMO 2022;Abstract 728O.

 

[3]Sapna Pradyuman Patel，Anastasios Dimou，Adrienne I.Victor，et al.Safety and efficacy of first-in-class CXCR1/2 inhibitor SX-682 in combination with pembrolizumab(pem)in patients(pts)with metastatic melanoma(mMEL)with disease progression on anti–PD-1 therapy.ASCO 2024;Abstract 9508.

 

专家简介