一般而言，在全基因组和/或外显子组测序中，超过10%的患者中可观察到有限数量的重复突变基因，而仅在一小部分患者（<5%）中可发现数百个突变基因事件。既往研究显示，若干常见突变基因已经证实与较短的首次治疗时间（TTFT）和总生存期的不良结局有关。
在该项研究中，我们收集了一个大的多中心队列，包括4674名特征明确的CLL患者，诊断时中位年龄为64.5岁；其中男性2962例（63%），女性1712例（37%）。Binet 分期如下：A期 (n=3，369， 74%)，B期（n=827，18%）和C期（n=387，8%）；IGHV突变（n=2498，56%）和IGHV未突变（n=1927，44%）；单纯del（13q）（n=1868，41%）、12三体（n=571，13%）、del（11q）（n=503，11%）、del（17p）（n=249，5.5%）；治疗组（n=2745，59%）和未治疗组（n=1929，41%）。我们对治疗前样本的9个基因（BIRC3、EGR2、NFKBIE、MYD88、NOTCH1、POT1、SF3B1、TP53和XPO1）进行了NGS和/或Sanger测序，以研究它们对CLL的临床治疗及预后的影响。
总的来说，4674例患者中有1720例检测到这些基因的突变（36.8%，NGS可变等位基因频率VAF阈值为5%），其余患者为野生型；361例（7.7%）中有2个突变，58例（1.2%）中有3个或更多的突变。单个基因的突变频率：TP53（10.4%，包括TP53突变和/或del（17p））、NOTCH1（10.1%）、SF3B1（9.3%）、XPO1（3.9%）、POT1（3.8%）、NFKBIE（3.7%）、BIRC3（3.0%）、EGR2（2.5%）和MYD88（2.5%）；图1A）。
我们观察到某些基因突变几乎具有相互排他性，例如BIRC3和SF3B1突变（10个BIRC3突变/433（2.3%）SF3B1突变病例），TP53突变和XPO1突变（18个XPO1突变/488（3.7%）TP53突变病例），TP53突变和BIRC3突变（14个BIRC3突变/488（2.9%）TP53abn病例）。除MYD88外，每个被研究基因在单因素分析中，其突变都与TTFT显著缩短有关。多变量分析（包括所有基因、未突变的IGHV基因、Binet B/C期、年龄>诊断中位数和男性）显示：SF3B1（危险比HR 1.58；p<0.001），EGR2（HR 1.39；p=0.003），XPO1（HR 1.26；p=0.006），BIRC3突变（HR 1.25；p=0.031），和TP53异常（HR 1.20；p=0.004），Binet B/C分期（HR 3.73；p<0.001）和未突变的IGHV基因（HR 2.95；p<0.001），为TTFT缩短的独立预后因素。
由于早期的研究表明IGHV突变（M-CLL）和IGHV未突变CLL（U-CLL）具有不同的预后意义，我们接下来研究了基因突变对IGHV基因突变状态的关系与影响。TP53基因异常、SF3B1（图1B）和BIRC3突变在U-CLL和M-CLL中，均与不良预后相关，NOTCH1、POT1和XPO1突变仅与M-CLL的不良预后相关，而EGR2突变仅与U-CLL的不良预后相关。
以上研究结果表明，SF3B1、EGR2、XPO1和BIRC3突变对于缩短的TTFT为独立预后因素，应考虑CLL的分子检测中增加对于上述基因的突变筛查。然而，考虑到M-CLL和U-CLL基因突变的不同影响，将来在构建包括基因突变在内的预后模型时，必须考虑IGHV突变状态。
CLL相对于髓性血液肿瘤而言，似乎在基因学层面的检测进展不多。原因可能与CLL疾病本身的生物学特性，基因组不稳定性等有关。尽管如此，前期的研究确实发现了部分突变基因对于预后产生的可能影响，但基于大样本的筛查数据欠缺。
本研究的意义在于拓展了我们对于不同突变频率基因突变在CLL的预后意义，并期待在不同的预后模型构建中，将更多具有独立预后意义的基因事件纳入，更好的判断病人的治疗反应及疾病结局。同时，也为各个有独立预后意义基因突变事件的基础研究提供了临床询证证据。
中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科科主任、研究员、博士生导师
华南肿瘤学国家重点实验室课题组长
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员
中华医学会血液学分会中西整合医学学组委员
广东省高层次引进人才，珠江人才计划，中山大学“百人计划”学者
主要研究方向：血液肿瘤的病因发病机制及靶向治疗。在Cancer Cell等高水平同行评议专业杂志发表多篇临床及科研文章，累计引用次数1700余次，同时为Leukemia， JITC等高水平国际杂志审稿人。