肿瘤暸望：磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT信号通路的异常激活在癌症中十分常见，该通路调节肿瘤细胞的生存和增殖，其活性异常不仅能导致细胞恶性转化，而且与肿瘤细胞的迁移、黏附、肿瘤血管生成以及细胞外基质的降解等相关。
PI3K/AKT通路中的PTEN、PIK3R1、PIK3CA、AKT和mTOR等多个重要调控节点突变都会对肿瘤的发展产生影响。目前，针对这条通路的靶向药物主要是PI3K抑制剂和mTOR抑制剂。
AKT基因是人类染色体中的鼠类胸腺瘤病毒致癌基因同源物，具有三种亚型。该基因编码一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，处于PI3K/AKT信号转导通路核心部位。大规模基因组学研究发现，亚型AKT1的功能获得性突变可见于多种恶性肿瘤，其中E17K位点突变频率最高。
AKT抑制剂已经在临床探索多年，但还没有针对AKT1突变型肿瘤进行过临床研究，可能最大的难题在于AKT1 E17K突变广泛存在于多种肿瘤，低发且缺少明确的指向性。
为了找到对AKT抑制剂直接敏感的肿瘤亚组人群，探索肿瘤起源对药物敏感性的影响，来自多个国家的研究者联合开展了一项多队列“篮子”研究（basket study），初步评估口服泛AKT抑制剂AZD5363治疗AKT1突变实体瘤的安全性和有效性。同时，研究者对肿瘤组织标本及血液样本进行基因检测，以发现可能有效预测作用的分子因素。
研究概况
该研究共纳入58例继往重度治疗（中位≥5方案）过的晚期实体瘤患者，主要终点是安全性，次要重点包括无进展生存（PFS）和缓解情况等。58例患者中，AKT E17K突变者52例，其余无E17K突变或未检测。
对于52例E17K突变肿瘤患者，ER阳性乳腺癌中位PFS为5.5个月，妇科肿瘤为6.6个月，其他实体瘤为4.2个月。
从缓解率来看，52例E17K突变肿瘤患者中，ER阳性乳腺癌（n=4），子宫内膜癌（n=2），宫颈癌（n=1），三阴性乳腺癌（n=1）和肺腺癌（n=1）经确认达到部分缓解；另外还有2例ER阳性乳腺癌，1例三阴性乳腺癌和1例肛管腺癌虽可作为（未经确认的）部分缓解。
此外，研究中观察到1例AKT非E17K突变卵巢癌患者，按照RECIST标准评估处于疾病稳定状态，持续达14个月。
对生物标志物的探索性分析发现，AKT E17K突变等位基因不平衡表达与更长的PFS相关（HR=0.41， P =0.04），这种获益趋势与PI3K通路热点突变的出现相吻合（HR=0.21，P =0.045）。另一方面，血液中AKT1 E17K突变型cfDNA持续下降与PFS（HR=0.18， P =0.004）和缓解率（P=0.025）改善相关。
AZD5363治疗缓解并不严格限于cfDNA检出AKT1 E17K突变者，最常见的≥3级不良事件是高糖血症（24%）、腹泻（17%）和皮疹（15.5%）。
典型病例
上图患者为ER阳性、HER2阴性伴E17K突变的晚期乳腺癌肝转移，基线状态（Baseline）可见明显的肝内转移灶。经过6周AZD5363治疗后影像学复查，肝转移灶明显缩小，提示疾病出现缓解。
下方曲线为血液中肿瘤相关cfDNA的动态检测。与治疗缓解相对应，基线时cfDNA最高，治疗6周后大幅下降，随后一直处于低位。
小结
这项多队列“篮子研究”选择突变型AKT1作为治疗靶点，初步验证了AZD5363在多种晚期恶性肿瘤中的治疗前景。
与之前的 “篮子研究”主要利用传统设计扩大适应症不同，该研究表明即使某种驱动基因在人群中的突变频率很低，也可以富集一定的患者开展新型靶向药物临床研究。
更为重要的是，动态监控肿瘤组织和血液中的基因突变信息，能够及时反馈治疗效果和耐药情况，指导后续药物选择，进一步提高了临床试验的精准性。
文献参考：Hyman DM， et al. [J]. J Clin Oncol， 2017，35(20):2251-2259.
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